Manejo y seguimiento del cáncer colorrectal hereditario. Presentación Manejo clínico y seguimiento del cáncer colorrectal hereditario (CCH) Ver pdf El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más frecuentes en nuestro medio. La etiología del cáncer colorrectal es heterogénea. Se han descrito factores ambientales y genéticos relacionados con la aparición del CCR (7). De forma global, podemos afirmar que la mayoría de los tumores son esporádicos, en los que predominan los factores ambientales en su orígen. Sólo una pequeña proporción de ellos corresponde a formas hereditarias, en las que predominan los factores genéticos, ya sea Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF, menos del 1%) o Cáncer Colorrectal No Poliposis (CCHNP, 2-5%). Se estima que hasta en un adicional 15-20% de casos puede existir un componente hereditario asociado todavía no bien establecido. La colonoscopia es el método de elección para el cribado y seguimiento de los individuos que presentan un alto riesgo de cáncer colorrectal. Jarvinen y cols. demostraron, en un estudio clínico controlado y con un seguimiento de 15 años, que el cribado mediante colonoscopia en individuos de alto riesgo que pertenecen a familias con CCHNP comporta un beneficio significativo en términos de reducción de la morbilidad y mortalidad por CCR. Poliposis Adenomatosa Familiar La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad hereditaria autosómica que se caracteriza por la presencia de múltiples pólipos adenomatosos (más de 100) distribuidos a lo largo de todo el intestino grueso. Las estrategias preventivas en la PAF van dirigidas a disminuir las causas de mortalidad (principalmente el CCR, los tumores duodenales y los tumores desmoides) e incluyen el análisis genético, la cirugía profiláctica, la vigilancia de la población afectada y la quimioprevención. El diagnóstico clínico de la PAF puede efectuarse cuando un individuo tiene más de 100 adenomas colorrectales o cuando un individuo tiene múltiples adenomas y es familiar de primer grado que un paciente diagnosticado de PAF. La presencia de manifestaciones extracolónicas refuerza la sospecha diagnóstica. Los pacientes afectos de PAF y sus familiares deben ser remitidos a unidades especializadas en CCR hereditario para su registro y atención. El consejo genético debe contemplar, entre otras, el estudio genético para la detección de mutaciones en el gen APC, las recomendaciones referentes al cribado y tratamiento y la evaluación del impacto emocional. Es importante el diagnóstico temprano de la PAF, antes de que se desarrolle un CCR, por lo que se recomienda un control endoscópico colónico regular desde los 10-12 años. En la PAF clásica, debido a que los adenomas aparecen difusamente en todo el cólon, la realización de una rectosigmoidoscopia es suficiente para establecer si un individuo expresa la enfermedad. La periodicidad, siempre que no se evidencien los pólipos, será: a) anual desde los 10-12 años hasta los 25 años; b) bienal desde los 26 años hasta los 35 años; c) trienal desde los 36 años hasta los 45 años; y d) cada 5-10 años a partir de los 46 años de edad. Se recomienda iniciar la realización de endoscopias gastroduodenales a partir de los 30 años de edad. La periodicidad de las mismas dependerá de los hallazgos endoscópicos y anatomopatológicos. En los pacientes con PAF en los que se ha realizado la colectomía, los tumores desmoides constituyen la segunda causa de muerte tras el carcinoma periampluar (19). Ante la sospecha de tumor desmoide se recomienda un cribado mediante TAC abdominal y/o ecografía abdominal. Otras neoplasias que pueden aparecer en el contexto de la PAF, aunque con menor frecuencia, son: carcinoma papilar de tiroides (2%), carcinoma pancreático (2%), hepatoblastoma (1,6%) y meduloblastomas del ángulo pontocerebeloso (menos del 1%). Dada su baja incidencia y el reducido rendimiento del cribado específico de estas neoplásias, éste no está justificado. Sin embargo, sí que se recomienda la exploración clínica anual incluyendo la palpación cervical. Por otra parte, teniendo en cuenta que la cirugía precoz del hepatoblastoma es potencialmente curativa, se ha sugerido la utilidad de la determinación periódica de las concentraciones séricas de alfafetoproteína y de la realización de una ultrasonografía abdominal en los hijos de pacientes afectos de PAF, desde el nacimiento hasta los 5 años de edad. La heterogeneidad genética tiene consecuencias importantes en consejo genético y en el seguimiento de los pacientes y familiares en riesgo en la PAF. El estudio genético (diagnóstico genético) está indicado para: 1) confirmar el diagnóstico de PAF tras haber realizado un diagnóstico clínico de PAF o en presencia de antecedentes familiares de PAF; 2) como cribado molecular en familiares afectos de PAF (diagnóstico presintomático). El diagnóstico molecular presintomático se debe ofrecer en la adolescencia, pues es el momento de inicio de las rectosigmoidoscopias en los familiares en situación de riesgo. Si se detecta la mutación en un familiar de riesgo, su probabilidad de desarrollar la enfermedad está cerca del 100% a los 40 años. En estos momentos no existe un tratamiento de la PAF como tal. Lo que se lleva a cabo es un tratamiento de sus manifestaciones. El tratamiento de la PAF puede dividirse en el tratamiento de la afectación colorrectal y el tratamiento de la afectación extracolorrectal. Existen tres técnicas quirúrgicas para tratar a estos enfermos: 1) la colectomía subtotal con anastomosis ileorectal; 2) la proctocolectomía con reservolio ileo-anal; y 3) la proctocolectomía con ileostomía definitiva. Tras la colectomía es recomendable que los pacientes con PAF realicen un seguimiento endoscópico periódico del recto remanente o del reservorio. Diversos estudios han evaluado la utilidad de la quimioprevención en la PAF. La administración de AINES (sulindac, celecoxib y probablemente otros) en la PAF únicamente está aceptada como terapia adyuvante a la cirugía en pacientes con pólipos residuales y nunca como alternativa a ésta. La administración de AINES no está justificada en la prevención primaria de la PAF en pacientes portadores de mutaciones en el gen APC. Cáncer colorrectal hereditario no poliposis Ver pdf El cáncer colorrectal hereditario no poliposis (CCHNP), también denominado síndrome de Lynch, es una enfermedad hereditaria con patrón autosómico dominante debida a mutaciones germinales en los genes reparadores del ADN. El diagnóstico clínico de CCHNP se establece a partir de la historia familiar y se basa en los criterios de Amsterdam (Tabla 2). El cribado del CCR en el CCHNP es eficaz, y va dirigido a la identificación y resección de pólipos adenomatosos, así como a la detección de carcinomas en fases iniciales de su desarrollo. Jarvinen y colaboradores (9) demostraron que el cribado endoscópico (colonoscopia cada 3 años) se asociaba a una disminución del 62% en la incidencia de CCR (p=0.02) y del 66% en la mortalidad global (p=0.003) en relación con la no realización de cribado. Los pacientes afectos de CCHNP presentan un riesgo aumentado de padecer otras neoplasias relacionadas: 60% para el cáncer de endometrio, 13% para el estómago, 12% para el ovario, 4% para el de vías urinarias, 3,7% para el cerebral, 3,3% para el de pelvis renal y 2% para el de vías biliares. Tanto los individuos que han desarrollado CCR como los familiares a riesgo presentan un riesgo incrementado de presentar una neoplasia extracolónica. Es por ello que, a pesar de que no está demostrada la eficacia de estas estrategias, se asume que el potencial beneficio aumenta en aquellas familias en las que existe una mayor agregación de una determinada neoplasia extracolónica. La neoplasia extracolónica más frecuente es la de endometrio, tanto en las familias con mutaciones en el gen hMLH1 como en el gen hMSH2 (61). La mayoria de grupos recomiendan el cribado sistemático de esta neoplasia mediante ultrasonografía pélvica anual a partir de los 25-35 años de edad. El tratamiento del cáncer colorrectal en el contexto del CCHNP, a priori, debe ser igual que el tratamiento del CCR esporádico. Sin embargo, dado que los pacientes con CCHNP presentan un riesgo incrementado de desarrollar tumores metacrónicos, una progresión más rápida desde adenoma a carcinoma y que en ocasiones el carcinoma se origina en lesiones planas difíciles de tratar endoscópicamente, algunos autores recomiendan la realización de una resección extensa (colectomía subtotal) para el tratamiento de las neoplasias colorrectales. Agregación familiar de cáncer colorrectal Los pacientes con CCR a menudo presentan antecedentes familiares de esta neoplasia, habitualmente sin llegar a cumplir los criterios de las formas hereditarias de CCR (PAF y CCHNP). Así, se ha descrito de manera constante que el riesgo de desarrollar CCR en individuos con un familiar de primer grado afecto de CCR es 2-3 veces superior al de la población general. La presencia de familiares de segundo (abuelos, tíos o sobrinos) o tercer (bisabuelos y primos) grado afectos de CCR también se ha visto asociado a un discreto aumento del riesgo de CCR. Los individuos con dos o más familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) con una neoplasia colorrectal son tributarios de cribado mediante colonoscopia cada 5 años a partir de los 40 años de edad (o 10 años antes de la edad de diagnóstico del familiar afecto más joven, lo primero que ocurra). Cuando existe únicamente un familiar de primer grado afecto de neoplasia colorrectal, el riesgo está condicionado por la edad en el momento del diagnóstico. Cuando este se efectuó antes de los 60 años de edad, el cribado recomendado es idéntico al mencionado anteriormente. Por el contrario, cuando el diagnóstico se efectuó a una edad igual o superior a los 60 años, el cribado recomendado es el mismo que el propuesto para la población general (colonoscopia cada 10 años iniciándose a los 50 años de edad). Cuando los antecedentes de neoplasia colorrectal se hallan limitados a familiares de segundo grado, el cribado dependerá exclusivamente del número de familiares afectos.

Fundamentos genéticos I. Elementos para la transmisión de la información genética: cromosomas y genes. Tipos de enfermedades genéticas. Alteraciones cromosómicas. Mercedes Robledo. CNIO, Madrid Casos clínicos. Ejemplos de agregación familiar y de cáncer hereditario. Ejemplos de los distintos modelos de herencia. Miguel Urioste. CNIO, Madrid Fundamentos genéticos II. Concepto y tipos de mutaciones. Modelos de herencia. Alberto Cascón. CNIO, Madrid Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario. Características clínicas. Presentación de casos prácticos. Ana Osorio. CNIO, Madrid El cáncer familiar en la práctica clínica. Importancia de la prevención. Detección de síndromes hereditarios. ¿Ante qué síndrome nos encontramos? Mercedes Robledo. CNIO, Madrid Manejo clínico y seguimiento en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario. Ignacio Blanco. ICO, Barcelona Consejo genético aplicado al cáncer familiar. Fases y objetivos. Identificación de las familias y diagnóstico. Miguel Urioste. CNIO, Madrid Cáncer colorrectal hereditario. Criterios de selección de las familias. Presentación de casos prácticos. Pablo Carbonell. Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia Recogida de información. ¿Cómo realizar un árbol genealógico? Casos prácticos. Sara González. ICO, Barcelona Manejo clínico y seguimiento del cáncer colorrectal hereditario. Ignacio Blanco. ICO, Barcelona Diagnóstico genético. Herramientas y aplicaciones. Sara González. ICO, Barcelona Otros síndromes de cáncer hereditario. Casos clínicos. José Perea. Hospital 12 de Octubre, Madrid Guías clínicas para la identificación de familias con alto riesgo de cáncer. Miguel Urioste. CNIO, Madrid Unidades de Seguimiento. Organización de la atención oncológica y psicológica. José Perea. Hospital 12 de Octubre, Madrid