Consejo genético aplicado al cáncer familiar. Fases y objetivos. Identificación de las familias y diagnóstico. Presentación Guías clínicas para la identificación de familias con alto riesgo de cáncer Durante la recogida de la información, el dibujo del árbol familiar es útil para ordenar los datos, establecer el patrón herencia e identificar los individuos a riesgo de desarrollar cáncer en cada familia. En la medida de lo posible hay que intentar obtener documentación clínica de los casos. Si la información se recoge de manera ordenada, en la mayoría de las familias el árbol ayudará a identificar el modelo de herencia más probable, aunque hay factores que dificultan este proceso como puede ser el tamaño familiar reducido o la obtención de información familiar parcial o incompleta. Los síndromes de predisposición al cáncer exhiben una serie de características cuya presencia debe alertar al clínico. Además, existen guías clínicas de utilidad para la identificación y diagnóstico de las familias de la práctica totalidad de los síndromes de predisposición al cáncer. Se muestran a continuación ejemplos de algunas de estas guías. 1.- Síndrome de mama y ovario hereditario. Es el síndrome más frecuente de predisposición al cáncer. Aproximadamente el 5% de todos los tumores de mama son hereditarios. En estas familias aparecen numerosos casos de cáncer de mama y/u ovario, junto a otros tumores, en generaciones sucesivas, generalmente afectando a mujeres jóvenes, menores de 50 años. 2.- Cáncer colorrectal hereditario no polipósico (síndrome de Lynch). Es el siguiente en orden de frecuencia. Representa el 3-5% de todos los tumores colorrectales. En la actualidad existen tres herramientas eficaces para la identificación y selección de las familias candidatas al estudio genético de los genes de reparación del ADN (mismatch repair system genes, genes MMR). La primera basada en las características clínicas de las familias. Cuando una familia se ajusta a estos criterios clínicos, hay una probabilidad elevada de que sea una familia con síndrome de Lynch y por tanto, en la que exista una mutación en línea germinal de alguno de los genes MMR. Las otras dos herramientas para la identificación y selección de familias se fundamentan en características específicas de los tumores asociados a mutaciones en los genes MMR. Son la inestabilidad de microsatélites y el análisis de la expresión inmunohistoquímica de las proteínas codificadas por los genes MMR. 3.- Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF). Es un síndrome complejo que representa el 1% de todos los cánceres colorrectales. Los afectados muestran un cuadro clínico muy severo en el que sobresale el desarrollo de cientos o miles de pólipos a lo largo de todo el colon y en otras áreas del tubo digestivo. Sin intervención médica profiláctica, todos los afectados desarrollarán cáncer colorrectal en la cuarta o quinta década de sus vidas. La presencia de un número elevado de pólipos colónicos adenomatosos o túbulo vellosos, es el criterio para el diagnóstico del síndrome. Existen otros síndromes de poliposis intestinal clínica y etiológicamente diferentes a la PAF. El diagnóstico clínico preciso es fundamental a la hora de orientar el estudio molecular. 4.- Poliposis juvenil. Es otro de los síndromes caracterizado por la presencia de gran número de pólipos en el colon. Sin embargo, aquí los pólipos son de un subtipo histológico diferente (hamartomatosos), y el riesgo para desarrollar cáncer colorrectal es también diferente. Las mutaciones en los genes SMAD4 y BMPR1A se asocian a la aparición del síndrome. 5.- Neurofibromatosis tipo I. Es una enfermedad con una expresividad muy variable. Dentro de una misma familia pueden observarse individuos con alteraciones que sólo conllevan una repercusión meramente estética (por ejemplo, manchas café con leche de pequeño tamaño), y otros con fenotipos más severos que incluyen tumores benignos y malignos junto a defectos del desarrollo. El estudio del gen NF1 es muy complejo y, como en otros síndromes, es aconsejable restringirlo a aquellos casos que cumplen los criterios diagnósticos. 6.- Síndrome PTEN-hamartoma. Es en realidad un conjunto de tres entidades que hasta el descubrimiento del gen PTEN no se pensaba que pudieran estar relacionadas. Las características clínicas del síndrome de Cowden, del Bannayan-Riley-Ruvalcaba y del síndrome de Proteus con claramente diferentes. Sin embargo, los tres síndromes son consecuencia de mutaciones germinales en el gen PTEN. El síndrome de Cowden podría ser un trastorno relativamente común, cuyo diagnóstico o sospecha clínicos no siempre es sencillo. 7.- Síndrome de Gorlin. Caracterizado por el desarrollo de numerosos carcinomas vasocelulares entre otros problemas. Las mutaciones en el gen PTCH son las responsables del cuadro clínico. 8.- Síndrome de Peutz-Jeghers. Menos frecuente que los anteriores y caracterizado por la presencia de lesiones hiperpigmentadas características, poliposis intestinal hamartomatosa y susceptibilidad para desarrollar diversos tumores. 9. Síndrome de Birt Hogg Dubè. También un síndrome raro en el que llama la atención la predisposición de los afectados para desarrollar tumores renales de diferente tipo histológico.

Fundamentos genéticos I. Elementos para la transmisión de la información genética: cromosomas y genes. Tipos de enfermedades genéticas. Alteraciones cromosómicas. Mercedes Robledo. CNIO, Madrid Casos clínicos. Ejemplos de agregación familiar y de cáncer hereditario. Ejemplos de los distintos modelos de herencia. Miguel Urioste. CNIO, Madrid Fundamentos genéticos II. Concepto y tipos de mutaciones. Modelos de herencia. Alberto Cascón. CNIO, Madrid Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario. Características clínicas. Presentación de casos prácticos. Ana Osorio. CNIO, Madrid El cáncer familiar en la práctica clínica. Importancia de la prevención. Detección de síndromes hereditarios. ¿Ante qué síndrome nos encontramos? Mercedes Robledo. CNIO, Madrid Manejo clínico y seguimiento en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario. Ignacio Blanco. ICO, Barcelona Consejo genético aplicado al cáncer familiar. Fases y objetivos. Identificación de las familias y diagnóstico. Miguel Urioste. CNIO, Madrid Cáncer colorrectal hereditario. Criterios de selección de las familias. Presentación de casos prácticos. Pablo Carbonell. Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia Recogida de información. ¿Cómo realizar un árbol genealógico? Casos prácticos. Sara González. ICO, Barcelona Manejo clínico y seguimiento del cáncer colorrectal hereditario. Ignacio Blanco. ICO, Barcelona Diagnóstico genético. Herramientas y aplicaciones. Sara González. ICO, Barcelona Otros síndromes de cáncer hereditario. Casos clínicos. José Perea. Hospital 12 de Octubre, Madrid Guías clínicas para la identificación de familias con alto riesgo de cáncer. Miguel Urioste. CNIO, Madrid Unidades de Seguimiento. Organización de la atención oncológica y psicológica. José Perea. Hospital 12 de Octubre, Madrid