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Cáncer colorrectal hereditario.  Criterios de selección de las familias. Cáncer colorrectal hereditario. Criterios de selección de las familias.



Presentación

Cáncer Colorrectal Hereditario
El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias malignas más frecuentes en humanos con una incidencia del 5-6% en los países desarrollados (incidencia acumulada a los 70 años). Al igual que ocurre con la mayoría de los tumores, la prevalencia de la enfermedad se incrementa con la edad siendo evidente este incremento en el caso del CCR entre los 50 y 60 años, con una edad media de diagnóstico de 65 años.
El CCR se caracteriza por mostrar una elevada agregación familiar, observándose variaciones significativas en el riesgo de desarrollar la enfermedad en función del número de familiares de primer o segundo grado diagnosticados y de la edad de diagnóstico de los mismos. Aproximadamente en el 25% de los nuevos casos diagnosticados de CCR existe un antecedente familiar de primer o segundo grado. Existen diversos síndromes hereditarios que se asocian a un incremento en el riesgo de desarrollar CCR. En la tabla se muestran los más destacables junto con los genes implicados y riesgos acumulados

Síndrome

Genes

Riesgo Acumulado de CCR en Portador de Mutación

Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF)

APC

90% a la edad de 45 años (1)

PAF Atenuada

APC

69% a la edad de 80 años (2)

Síndrome de Lynch

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

80% a la edad de 75 años (3)

Poliposis Asociada a MYH

MYH

No establecido

Síndrome Peutz-Jeghers

STK11

39% a la edad de 70 años (4)

Síndrome de Poliposis Juvenil

SMAD4/DPC4, BMPR1A

17% a 68% a la edad de 60 años (5,6)


Síndrome de Lynch.(7,8,9)
Al síndrome de Lynch también se le denomina “Cáncer Colorrectal Hereditario no Polipósico”. Es la forma mas frecuente de CCR hereditario y representa entre el 3 y 5% de todo el CCR diagnosticado. En los individuos afectados no se observa un número inusualmente elevado de pólipos, de aquí la definición de “no polipósico”, aunque aquellos que se desarrollan son de tipo adenomatoso, crecen rápidamente y muestran una elevada tendencia a malignizarse.El síndrome está asociado a la existencia de mutaciones en la línea germinal en alguno de los genes del sistema de reparación de bases mal apareadas (MMR) del ADN, principalmente MLH1 y MSH2 y se hereda de forma autosómica dominante. El riesgo acumulado de desarrollar CCR en los individuos portadores de mutación se ha estimado en el 80% y la edad media de diagnóstico en 44 años, aunque estudios recientes parecen indicar que este riesgo podría ser sensiblemente inferior y la edad media de diagnóstico algo mayor (10).
Otros tumores cuya incidencia está incrementada en el s. de Lynch son el de endometrio, cuyo riesgo está próximo al 60%, estómago, intestino delgado, hígado, cerebro, ovario, uréter y pelvis renal. El síndrome de Müir-Torre se considera una variante del s. de Lynch y se caracteriza por la presencia de lesiones cutáneas (adenomas y carcinomas sebáceos y queratoacantomas) además de CCR. Los tumores diagnosticados en los individuos afectados por el s. de Lynch son anatómica e histológicamente similares a los tumores esporádicos del mismo tipo. Aunque en el caso de los CCR, estos se desarrollan con más probabilidad en el colon derecho y con frecuencia suelen presentar abundante infiltración linfocitaria, son ricos en mucina y reacción tipo Crohn. Rasgos característicos de los tumores asociados al s. de Lynch son la existencia de inestabilidad de secuencias microsatélite de ADN (MSI) y la falta de expresión de alguna de las proteínas del sistema MMR detectable mediante inmunohistoquímica. Sin embargo, estos no son rasgos específicos de estos tumores ya que, por ejemplo, se pueden observar en el 15% de todos los CCR. En el caso de los tumores esporádicos debido a la inactivación somática por metilación del gen MLH1.
El primer criterio de selección de pacientes con s. de Lynch se estableció en 1990 por un grupo de colaboración internacional (ICG) antes de la identificación de los genes responsables. Es el denominado Criterio de Ámsterdam, según el cual una familia, para ser considerada afectada, debe presentar al menos 3 individuos diagnosticados de CCR, unos de ellos antes de los 50 años de edad. Además deben pertenecer a al menos 2 generaciones y uno de los afectados debe ser familiar de primer grado de los otros 2.
Con la identificación de los genes responsables del desarrollo del síndrome se constató el incremento de riesgo de los individuos portadores de desarrollar otros tumores además de CCR, por lo que el criterio se modificó para incluir a los distintos tumores asociados al s. de Lynch (Ámsterdam II). A pesar de la actualización, el criterio resulta excesivamente restrictivo y una elevada proporción de familias portadoras de mutación no los cumplen.
Sucesivamente se han ido proponiendo criterios menos rigurosos, siendo en la actualidad el criterio revisado de Bethesda el más ampliamente utilizado. En él se recomienda analizar la existencia de MSI o inmunohistoquímica de proteínas del sistema MMR en el tejido tumoral en caso de:
-CCR en persona menor de 50 años.
-2 tumores Lynch sincrónicos o metacrónicos a cualquier edad.
-CCR con rasgos de AP asociados a IM.
-CCR en individuo con 1 familiar de primer o segundo grado con tumor Lynch antes de los 50 años.
-CCR en individuo con 2 familiares de primer o segundo grado con tumor Lynch a cualquier edad.
En caso de identificarse el fenotipo MSI o la ausencia de alguna de las proteínas del sistema MMR se recomienda el análisis genético (fundamentalmente MLH1/MSH2) en sangre periférica (línea germinal).
Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP y AFAP). (11,12)La FAP es uno de los síndromes de cáncer de colon hereditarios mas claramente definidos desde el punto de vista clínico. Tiene una incidencia de 1/7000 a 1/1000 nacidos vivos y una forma de herencia autosómica dominante, aunque hasta 1/3 de los casos son consecuencia de mutaciones originadas de novo. La FAP se caracteriza por la formación de cientos y frecuentemente miles de pólipos adenomatosos en el colon y recto, pudiendo comenzar su desarrollo a partir de la primera década de vida. Otros rasgos variables de la enfermedad son el desarrollo de pólipos en el tracto gastrointestinal superior, manifestaciones extraintestinales como la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, osteomas y quistes epidermoides, presencia de dientes supernumerarios y el desarrollo de tumores en tiroides, intestino delgado, cerebro, así como hepatoblastomas y meduloblastomas.
La mayor parte de los casos de FAP “clásica” (con miles de pólipo) son consecuencia de la existencia de mutaciones en el gen APC. Los individuos portadores de un alelo mutado del gen APC en la línea germinal poseen un riesgo superior al 90% de desarrollar adenomas en el colon. La edad de aparición de estos adenomas es variable: a la edad de 10 años solo el 15% de los portadores manifiestan pólipos. A los 20 años la probabilidad se incrementa hasta el 75% y a los 30 más del 90% los presentan. Si no se interviene la mayoría de los casos desarrollan CCR en la 4ª década de vida.
Se ha descrito una correlación entre el tipo y localización de la mutación y los rasgos clínicos de la enfermedad (correlación genotipo/fenotipo). Especialmente interesante es la que se refiere a la densidad de pólipos desarrollados y la aparición de tumores extracolónicos. Por ejemplo, las mutaciones localizadas en la región central del gen (entre los codones 169 y 1393) se asocian a la forma clásica de la enfermedad con miles de pólipos a lo largo del colon, mientras que las mutaciones en las regiones extremas del gen o en el exón 9 se suelen encontrar en la denominada forma “atenuada” (AFAP)(13,14,15) .
La AFAP se caracteriza por el desarrollo mas tardío (entre os 25 y 30 años) de un menor número de pólipos (menos de 1000). En este caso el riesgo de CCR también es muy elevado pero la edad de diagnóstico es superior a la observada en la forma clásica (a partir de los 50 años). Las manifestaciones extracolónicas también se dan en la AFAP.
Poliposis Asociada a MYH (MAP).(16,17) Entre el 7 y el 17% de los individuos afectados por poliposis en los que no se ha identificado mutación en APC son portadores de mutaciones en ambos alelos del gen MYH. En estos casos el número de pólipos varía entre poco más de 10 hasta algunos cientos.
El gen MYH está implicado en el sistema de reparación por escisión del ADN y en diversas poblaciones se han identificado 2 mutaciones especialmente frecuentes. La forma de herencia es autosómica recesiva. Es decir, es necesario haber heredado alelos alterados del gen tanto del padre como de la madre para tener una probabilidad muy elevada (no cuantificada) de desarrollar la poliposis. Se estima que el riego de desarrollar CCR es también muy elevado. El riesgo relativo de CCR en los portadores de mutaciones un solo alelo está ligeramente incrementado por lo que algunos autores sugieren que las mutaciones monoalélicas pueden ser consideradas factores de riego de baja penetrancia en el desarrollo del CCR.
Síndromes raros de CCR.
Síndrome de Peutz-Jeghers (PJS) (18,19,20).
El PJS es una patología caracterizada por la presencia de manchas melanocíticas en labios, región peri-oral y bucal, y múltiples pólipos gastrointestinales de tipo hamartomatosos y adenomatosos. El patrón de herencia es autosómica dominante y aproximadamente en la mitad de las familias afectadas se identifican mutaciones en el gen STK11. El 85% de los individuos portadores desarrollan cáncer antes de los 70 años, siendo los de mama (45%) y colorrectal (39%) los más frecuentes. Síndrome de Poliposis Juvenil (JPS) (21,22) El JPS es un síndrome raro y genéticamente heterogéneo. Muestra un patrón de herencia autonómico dominante, con penetrancia reducida, caracterizado por el desarrollo temprano de pólipos hamartomatosos a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. Puede ser causado por mutaciones tanto en el gen SMAD4/DPC4 (15%) como en el gen BMPR1A (30%). El riesgo de desarrollar CCR se estima próximo al 40%.
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Presentación Objetivos docentes Bibliografía CV
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Fundamentos genéticos I. Elementos para la transmisión de la información genética: cromosomas y genes. Tipos de enfermedades genéticas. Alteraciones cromosómicas.


Mercedes Robledo. CNIO, Madrid
Casos clínicos. Ejemplos de agregación familiar y de cáncer hereditario. Ejemplos de los distintos modelos de herencia.




Miguel Urioste. CNIO, Madrid
Fundamentos genéticos II. Concepto y tipos de mutaciones. Modelos de herencia.



Alberto Cascón. CNIO, Madrid
Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario. Características clínicas. Presentación de casos prácticos.

Ana Osorio. CNIO, Madrid
El cáncer familiar en la práctica clínica. Importancia de la prevención. Detección de síndromes hereditarios. ¿Ante qué síndrome nos encontramos?

Mercedes Robledo. CNIO, Madrid
Manejo clínico y seguimiento en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario.



Ignacio Blanco. ICO, Barcelona
Consejo genético aplicado al cáncer familiar. Fases y objetivos. Identificación de las familias y diagnóstico.



Miguel Urioste. CNIO, Madrid
Cáncer colorrectal hereditario. Criterios de selección de las familias. Presentación de casos prácticos.


Pablo Carbonell. Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia
Recogida de información. ¿Cómo realizar un árbol genealógico? Casos prácticos.

Sara González. ICO, Barcelona
Manejo clínico y seguimiento del cáncer colorrectal hereditario.


Ignacio Blanco. ICO, Barcelona
Diagnóstico genético. Herramientas y aplicaciones.

Sara González. ICO, Barcelona
Otros síndromes de cáncer hereditario. Casos clínicos.

José Perea. Hospital 12 de Octubre, Madrid
Guías clínicas para la identificación de familias con alto riesgo de cáncer.


Miguel Urioste. CNIO, Madrid
Unidades de Seguimiento. Organización de la atención oncológica y psicológica.
José Perea. Hospital 12 de Octubre, Madrid
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